Ginecología
LO MEJOR DE ESMO 2023 EN CÁNCER DE MAMA
AutorSara Cristina González González
Fecha30 de noviembre de 2023
Enfermedad Localizada - Localmente Avanzada
Comenzaremos nombrando los estudios que han evaluado la eficacia de añadir inmunoterapia al tratamiento neoadyuvante/adyuvante tanto en tumores luminales como en triple negativo.
KEYNOTE-756 : (RRHH+/HER2-, Neoadyuvancia)
El estudio KEYNOTE-756 examinó la eficacia de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama en estadios avanzados, a partir del estadio II, que presentaban receptores de estrógeno positivos y HER2 negativos. Los resultados resaltan un aumento significativo en la tasa de respuestas patológicas completas (pCR) al añadir pembrolizumab a quimioterapia en comparación con el grupo que recibió placebo y quimioterapia, siendo el porcentaje de respuesta patológica completa de 24.3% vs 15.6% respectivamente. Es crucial destacar que este beneficio se observa independientemente del status de PD-L1, ya que los resultados positivos se registraron tanto en pacientes con CPS>1 como en aquellos con CPS<1. Además, se observa una tendencia a un mayor beneficio en pacientes con un valor de receptor estrogénico inferior al 10%. Aunque ambos grupos se benefician, la intensidad del receptor hormonal podría ser un biomarcador predictivo probable de la respuesta a la inmunoterapia en las primeras etapas de la enfermedad. En resumen, a pesar de observar un aumento evidente en las respuestas al tratamiento, es crucial señalar que los datos sobre la supervivencia aún no están completamente desarrollados y requieren un seguimiento continuo.
CheckMate-7FL: (RRHH+/HER2-, Neoadyuvancia).
El estudio CM-7FL evaluó la combinación de nivolumab (NIVO), terapia neoadyuvante (NACT), y terapia endocrina adyuvante (ET) en pacientes recién diagnosticadas con cáncer de mama ER+ HER2– a partir del estadio II. Los resultados revelaron una mejora significativa en la tasa de respuesta patológica completa (pCR) en el grupo tratado con NIVO + NACT en comparación con el grupo que recibió placebo. En concreto, la tasa de pCR fue del 24.5% en el grupo NIVO + NACT, mientras que en el grupo placebo fue del 13.8%. Este beneficio fue aún más notorio en pacientes con PD-L1 positivo, alcanzando una impresionante tasa de pCR del 44% en este subgrupo. A pesar de observarse un aumento en eventos adversos mediados por el sistema inmunológico, la seguridad del tratamiento fue coherente con los estándares convencionales. Un hallazgo interesante fue que los tumores Luminales A presentaron una menor tasa de respuestas patológicas completas, sugiriendo que el estado hormonal podría ser un biomarcador futuro para la respuesta a la inmunoterapia ya que la toxicidad puede llegar a ser importante y es un reto crucial poder individualizar el tratamiento con mayor precisión. Es relevante destacar que los datos de supervivencia aún no están maduros y estaremos a la espera de los mismos.
KEYNOTE-522: (Triple negativo, Pembrolizumab+ QT en neoadyuvancia)
En un estudio de fase 3 publicado en febrero de 2020 en el New England Journal of Medicine, se evaluó el impacto de pembrolizumab en pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadios II o III. Los participantes recibieron pembrolizumab o placebo junto con quimioterapia antes y después de la cirugía. La adición de pembrolizumab a la quimioterapia neoadyuvante aumentó significativamente las respuestas patológicas completas y mejoró la supervivencia libre de eventos.
En el Congreso ESMO 2023, se presentaron datos actualizados a cinco años del estudio KEYNOTE-522. Después de un seguimiento de 63.1 meses, se observó que el tratamiento con Pembrolizumab más quimioterapia antes y después de la cirugía mejoró la supervivencia libre de eventos en pacientes con cáncer de mama triple negativo en etapas tempranas en comparación con la quimioterapia sola (81.3% frente a 72.3%). Aunque aún no hay datos sobre la supervivencia total, el beneficio con Pembrolizumab fue consistente en todos los grupos, incluyendo aquellos con diferentes niveles de expresión de PD-L1 y diferentes estados nodales. Estos resultados, basados en 5 años de seguimiento, indican que el uso de Pembrolizumab sigue siendo beneficioso para la supervivencia libre de eventos en este tipo de cáncer, mostrando la importancia de un seguimiento a largo plazo en la evaluación de resultados.
NEOTRIP: (Nab-paclitaxel + Anti-PDL1 en neoadyuvancia en TNBC)
Este estudio multicéntrico incluyó a 280 pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), una forma agresiva de la enfermedad con mal pronóstico. Las pacientes que fueron seleccionadas eran: HER-2 negativo, y receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PgR) negativos, con diagnóstico de enfermedad localmente avanzada de alto riesgo (T1cN1, T2N1, T3N0). Se investigó el uso de atezolizumab junto con carboplatino y nab-paclitaxel en comparación con el régimen estándar sin atezolizumab. El esquema de quimioterapia consistió en ocho ciclos de Carboplatino con Nabpaclitaxel con o sin Atezolizumab seguido de la cirugía y tras la misma, completar cuatro ciclos de poliquimioterapia con antraciclina.
Aunque los resultados no mostraron un aumento significativo en la tasa de respuesta patológica completa con atezolizumab, los autores destacan la importancia de la discusión sobre este hallazgo. Se plantea la pregunta de por qué la inmunoterapia no impactó en la respuesta patológica completa en este caso, a diferencia de otros estudios previos. Se sugiere que las diferencias en el esquema de quimioterapia, la selección de una población de alto riesgo y la naturaleza de atezolizumab como un antiPD-L1 en contraste con otros que son antiPD-1 podrían contribuir a este resultado. Estas consideraciones resaltan la complejidad y la necesidad de comprender mejor los factores que influyen en la respuesta a la inmunoterapia en diferentes contextos clínicos.
MonarchE: (Abemaciclib, adyuvancia)
Recordemos que el estudio MONARCH-E se enfocó en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama receptor hormonal positivo (HR+) y alto riesgo de recurrencia en estadios tempranos. Se asignaron aleatoriamente para recibir abemaciclib junto con terapia endocrina o solo terapia endocrina.
Los resultados indicaron que la adición de abemaciclib mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad, reduciendo el riesgo de recurrencia, resaltando su potencial como tratamiento adyuvante en pacientes con este tipo de cáncer en estadios tempranos y alto riesgo.
Los datos de eficacia a cinco años, después de un seguimiento medio de 54 meses, revelaron que las pacientes tratadas con abemaciclib más terapia endocrina (ET) en el ensayo MONARCH-E presentaron un riesgo reducido de recurrencia de la enfermedad en comparación con aquellas tratadas solo con terapia hormonal. Se observó un hazard ratio de 0.680 (intervalo de confianza del 95% [IC] 0.599-0.772) para la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS) y 0.675 (IC del 95% 0.588-0.774) para la supervivencia libre de recidivas a distancia (DRFS) (LBA17). Estos resultados respaldan aún más la eficacia a largo plazo de abemaciclib en la reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama HR+ en estadios tempranos y de alto riesgo.
¿Posibilidad de evitar la cirugía?
Interesantes, también, los datos publicados de un estudio fase II en el que se está estudiando la posibilidad de tratar a las pacientes triples negativas y HER2 positivas en estadios precoces que tras recibir neoadyuvancia con tratamiento sistémico reciben como opción de tratamiento local radioterapia y quedando excluida la cirugía. Por el momento los datos son positivos pero aún falta madurez y habrá que seleccionar bien al tipo de paciente (la mayoría del estudio no tenían afectación ganglionar axilar inicialmente).
Enfermedad metastásica : enfermedad avanzada hormonopositiva y HER2
Destiny-Breast04
El trastuzumab-deruxtecan consolida sus datos y se posiciona como alternativa de elección en 2º línea en pacientes Her2 low (1 o 2 cruces) con RRHH positivos.
TROPION-Breast01
El estudio Tropion-Breast01, un ensayo clínico de fase III, ha arrojado resultados positivos en el tratamiento del cáncer de mama en estadio IV con receptores hormonales positivos que ha progresado después de recibir una primera línea de tratamiento sistémico. El fármaco evaluado en este estudio es el datopotamab-deruxtecan, un inmunoconjugado que combina dos elementos: el antitrop2, dirigido específicamente a ciertos receptores en las células cancerosas, y el antiTOPO1, que actúa contra una enzima llamada topoisomerasa I.
La positividad del estudio sugiere que el datopotamab-Deruxtecan ha demostrado ser eficaz en pacientes con cáncer de mama en una etapa avanzada y con receptores hormonales positivos, que han progresado después de recibir una primera línea de tratamiento sistémico.
Actualmente, los inmunoconjugados están emergiendo como el estándar de atención en segunda línea para tumores con receptor hormonal positivo y HER2 negativo. Además del datopotamab-Deruxtecan, el Sacituzumab-govitecán también ha presentado datos positivos en este contexto. Esta tendencia sugiere un cambio paradigmático en las opciones terapéuticas para pacientes con cáncer de mama en estadio IV, marcando un avance significativo en el tratamiento de esta enfermedad específica.
Hoy por hoy, es un reto en la clínica cómo secuenciamos estos tratamientos de forma adecuada ya que la población evaluada en ambos estudios tiene ciertas diferencias (el estudio TROPICS que evalúa Sacituzumab-Govitecán en el contexto de la enfermedad hormonal avanzada, contiene pacientes más pretratadas y con tendencia a un peor estatus funcional que en el estudio TROPION-Breast01 en el que se incluían pacientes en progresión a una única línea con mejor ECOG).
SKB264 (MK 2870)
Hacemos también mención a esta molécula, un nuevo ADC, también antiTROP2-antiTOPO1. Se tarta de un estudio FaseI/II, no comparado, pero que arroja resultados interesantes en cuanto a supervivencia libre de progresión (una mediana de 11.1 meses por el momento, superior a los otros ADCs) en pacientes en enfermedad hormonal avanzada en progresión a dos líneas previas de tratamiento sistémico. Sin embargo, la muestra es de 38 pacientes, en comparación con los otros dos estudios fase III (TROPiCS-02 y el TROPION-Breast01 que contaban con más de 300 pacientes reclutadas). Futuros estudios con mayor madurez de datos nos proporcionarán más información sobre su efectividad en este escenario.
Tratamiento endocrino: Falcon
El estudio FALCON es un ensayo fase III que compara Fulvestrant vs Anastrozol en primera línea de tratamiento de enfermedad avanzada hormonopositiva en paciente postmenopáusica sin crisis visceral y sin tratamiento hormonal previo. Los resultados no alcanzaron la significación estadística en la población por intención de tratar pero en el análisis por subgrupos, las pacientes sólo con enfermedad ósea (no visceral) sí tenían un beneficio superior con Fulvestrant y estadísticamente significativo con una mediana de 22.3 meses vs 13.8 meses con una HR de 0.59. Este estudio publicado en 2016 ha presentado sus datos de supervivencia a 5 años en ESMO 2023, que han resultado negativos para supervivencia global, si bien se debe tener en cuenta que este estudio no se diseñó inicialmente para obtener diferencias en supervivencia global, ya que su objetivo primario era la supervivencia libre de progresión.
Enfermedad metastásica : enfermedad avanzadad HER2+
¿Qué papel tiene el Trastuzumab-Deruxtecan en la enfermedad cerebral?
De la mano de Sara A. Hurvitz se ha presentado un interesantísimo análisis sobre la respuesta intracraneal de la enfermedad cerebral en pacientes hER2 positivas analizando los datos de los estudios DESTINY-Breast 01, 01 y 03. Como conclusión principal se extraería que Trastuzumab-Deruxtecan tiene superioridad clara en la respuesta intracraneal y que la duración de esta respuesta tiende a ser superior en lesiones cerebrales activas que no han sido pretratadas localmente con una mediana de supervivencia libre de progresión en sistema nervioso central de 18.5 meses vs 4 meses con el tratamiento comparativo (Trastuzumab-Capecitabina, Lapatinib/Capecitabina, T-DM1).
Tulip Trial
Este se trata de un estudio fase III que compara trastuzumab-duocarmazina vs tratamiento elegido por el especialista (trastuzumab-capecitabina, trastuzumab-eribulina, trastuzumab-vinorelbina, lapatinib-trastuzumab) en pacientes en progresión a una o dos líneas previas de terapia antiHER2. En torno al 88% de las pacientes habían progresado a T-DM1 y un 2% a Trastuzumab-Deruxtecan. Los resultados fueron clínicamente significativos para supervivencia libre de progresión con 7 meses vs 4.9 meses con una HR de 0.64 y p= 0.002, con resultado negativo en supervivencia global (21 meses vs 19.5 meses). La dudosa relevancia clínica junto con un 21% de toxicidad oftalmológica de alto grado (que llevó a un 21% de discontinuaciones por esta razón) ha llevado a que el proceso de aprobación de este fármaco por la FDA haya sido por el momento detenido.
DP303c (nuevo ADC antiHER2-antimicrotúbulo)
Se ha llevado a cabo un estudio Fase I cuyo objetivo principal fue la seguridad. En este estudio se incluyeron pacientes en progresión al tratamiento estándar (incluidos Trastuzumab-Deruxtecan y T-DM1). Se observó una tasa de respuestas del 51% y una mediana de supervivencia libre de progresión de 6.4 meses. Las toxicidades principales fueron de carácter oftalmológico (sobre todo corneal) y de neuropatía periférica.
Enfermedad avanzada triple negative
BEGONIA TRIAL: Fase Ib/II (Durvalumab-Datopotamab-Deruxtectan 1º L cáncer de mama triple negativo)
Se trata de un ensayo clínico abierto fase Ib/II que evalúa en primera línea de tratamiento la eficacia de Durvalumab (anti-PDL1) en combinación (entre otros) con Datopotamab-Deruxtecan (antiTROP2-antiTOPO1). Se han presentado datos prometedores. La edad media de los pacientes fue de 53 años, el 60% tenía metástasis viscerales y el 87% presentaba una expresión baja de PD-L1. La tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 79%, con una duración mediana de la respuesta de 15.5 meses y una mediana de supervivencia libre de progresión de 13.8 meses (siendo de 9-10 meses con tratamiento estándar de inmunoterapia-quimioterapia en primera línea). Los eventos adversos más comunes fueron náuseas y estomatitis.
Este estudio explora la combinación inmunoterapia-anticuerpo inmunoconjugado abriendo la puerta a nuevas alternativas en primera línea combinando estos mecanismos de acción.
Redactado por Dra. Sara Cristina González González - Oncóloga médica - Hospital La Luz - Grupo Quirón Salud
