Oncologie
ESMO 2023 : les avancées majeures en oncologie mammaire
AuteurSara Cristina González González – Hôpital La Luz - Grupo Quirón Salud
Date18 janvier 2024
Maladie localisée - Localement avancée
Commençons par évoquer les études qui ont évalué l'efficacité de l'ajout d'immunothérapie au traitement néoadjuvant/adjuvant, tant dans les tumeurs luminales que dans les triple négatif.
KEYNOTE-756 : (RH+/HER2-, Néoadjuvant)
L'étude KEYNOTE-756 a examiné l'efficacité du pembrolizumab en association avec la chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer du sein à un stade avancé, à partir du stade II, présentant des récepteurs d'œstrogènes positifs et HER2 négatifs. Les résultats mettent en évidence une augmentation significative du taux de réponses pathologiques complètes (RPC) en ajoutant le pembrolizumab à la chimiothérapie par rapport au groupe ayant reçu un placebo et de la chimiothérapie, le pourcentage de réponse pathologique complète étant de 24,3 % contre 15,6 % respectivement. Il est crucial de souligner que ce bénéfice est observé indépendamment du statut PD-L1, car des résultats positifs ont été enregistrés à la fois chez les patients avec CPS>1 et chez ceux avec CPS<1. De plus, une tendance à un bénéfice accru est observée chez les patients avec un taux de récepteurs d'œstrogènes inférieur à 10 %. Bien que les deux groupes en bénéficient, l'intensité du récepteur hormonal pourrait être un biomarqueur prédictif probable de la réponse à l'immunothérapie aux premiers stades de la maladie. En résumé, malgré une augmentation évidente des réponses au traitement, il est crucial de noter que les données sur la survie ne sont pas encore entièrement développées et nécessitent un suivi continu.
CheckMate-7FL : (RH+/HER2-, Néoadjuvant)
L'étude CM-7FL a évalué l'association de nivolumab (NIVO), d’un traitement néoadjuvant (NACT) et d’un traitement endocrinien adjuvant (ET) chez des patientes récemment diagnostiquées avec un cancer du sein RH+ HER2– à partir du stade II. Les résultats ont révélé une amélioration significative du taux de réponse pathologique complète (RPC) dans le groupe traité par NIVO + NACT par rapport au groupe ayant reçu un placebo. En particulier, le taux de RPC était de 24,5 % dans le groupe NIVO + NACT, tandis que dans le groupe placebo, il était de 13,8 %. Ce bénéfice était encore plus remarquable chez les patientes avec une positivité PD-L1, atteignant un taux impressionnant de 44 % dans ce sous-groupe. Malgré une augmentation des événements indésirables liés au système immunitaire, la sécurité du traitement était conforme aux normes conventionnelles. Une découverte intéressante était que les tumeurs luminales A présentaient un taux plus faible de réponses pathologiques complètes, suggérant que l'état hormonal pourrait être un biomarqueur futur de la réponse à l'immunothérapie, la toxicité pouvant devenir importante, il est crucial de pouvoir individualiser le traitement avec une plus grande précision. Il est important de noter que les données de survie ne sont pas encore matures et nous attendons ces résultats.
KEYNOTE-522 : (Triple négatif, Pembrolizumab+ Chimiothérapie en néoadjuvant)
Dans une étude de phase 3 publiée en février 2020 dans le New England Journal of Medicine, l'impact du pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif aux stades II ou III a été évalué. Les participants ont reçu du pembrolizumab ou un placebo en association avec une chimiothérapie avant et après la chirurgie. L'ajout de pembrolizumab à la chimiothérapie néoadjuvante a significativement augmenté les réponses pathologiques complètes et amélioré la survie sans événement.
Au congrès ESMO 2023, des données mises à jour à cinq ans de l'étude KEYNOTE-522 ont été présentées. Après un suivi de 63,1 mois, le traitement par Pembrolizumab plus chimiothérapie avant et après la chirurgie a amélioré la survie sans événements chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif à un stade précoce par rapport à la chimiothérapie seule (81,3 % contre 72,3 %). Bien qu'il n'y ait pas encore de données sur la survie totale, le bénéfice avec le Pembrolizumab était constant dans tous les groupes, y compris ceux avec différents niveaux d'expression de PD-L1 et d'états ganglionnaires différents. Ces résultats, basés sur un suivi de 5 ans, indiquent que l'utilisation du Pembrolizumab reste bénéfique pour la survie sans événements dans ce type de cancer, soulignant l'importance d'un suivi à long terme dans l'évaluation des résultats.
NEOTRIP : (Triple négatif , Nab-paclitaxel + Anti-PDL1 en neoadjuvant)
Cette étude multicentrique a inclus 280 patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC), une forme agressive de la maladie avec un pronostic défavorable. Les patientes sélectionnées étaient HER-2 négatif et les récepteurs d'œstrogènes (RE) et de progestérone (RP) négatifs, avec un diagnostic de maladie localement avancée à haut risque (T1cN1, T2N1, T3N0). L'utilisation de l'atezolizumab en association avec le carboplatine et le nab-paclitaxel a été étudiée par rapport au schéma standard sans atezolizumab. Le schéma de chimiothérapie consistait en huit cycles de carboplatine avec nab-paclitaxel avec ou sans atezolizumab, suivi de la chirurgie, et après celle-ci, la réalisation de quatre cycles de polychimiothérapie à base d'antracycline.
Bien que les résultats n'aient pas montré d'augmentation significative du taux de réponse pathologique complète avec l'atezolizumab, les auteurs soulignent l'importance de la discussion autour de cette découverte. La question se pose de savoir pourquoi l'immunothérapie n'a pas eu d'impact sur la réponse pathologique complète dans ce cas, contrairement à d'autres études antérieures. On suggère que les différences dans le schéma de chimiothérapie, la sélection d'une population à haut risque et la nature de l'atezolizumab en tant qu'anti-PD-L1, contrairement à d'autres qui sont des anti-PD-1, pourraient contribuer à ce résultat. Ces considérations soulignent la complexité et la nécessité de mieux comprendre les facteurs qui influent sur la réponse à l'immunothérapie dans différents contextes cliniques.
MonarchE : (Abemaciclib, adjuvant)
Rappelons que l'étude MONARCH-E s'est concentrée sur des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (HR+) et présentant un risque élevé de récurrence à des stades précoces. Elles ont été assignées de manière aléatoire pour recevoir de l'abemaciclib en association avec une thérapie endocrinienne ou une thérapie endocrinienne seule.
Les résultats ont indiqué que l'ajout d'abemaciclib améliorait significativement la survie sans maladie, réduisant le risque de récurrence, mettant en avant son potentiel en tant que traitement adjuvant chez les patientes atteintes de ce type de cancer à des stades précoces et à haut risque.
Les données d'efficacité à cinq ans, après un suivi moyen de 54 mois, ont révélé que les patientes traitées avec de l'abemaciclib plus une thérapie endocrinienne (TE) dans l'essai MONARCH-E présentaient un risque réduit de récurrence de la maladie par rapport à celles traitées uniquement par une hormonothérapie. Un hazard ratio de 0,680 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,599-0,772) a été observé pour la survie sans maladie invasive (IDFS) et 0,675 (IC à 95 % 0,588-0,774) pour la survie sans récidive à distance (DRFS) (LBA17). Ces résultats soutiennent davantage l'efficacité à long terme de l'abemaciclib dans la réduction du risque de récurrence chez les patientes atteintes d'un cancer du sein HR+ à des stades précoces et à haut risque.
Possibilité d'éviter la chirurgie ?
Il est également intéressant de noter les données publiées d'une étude de phase II qui explore la possibilité de traiter les patientes triple négatives et HER2 positives à des stades précoces, qui, après avoir reçu un traitement néoadjuvant systémique, ont la possibilité de recevoir une radiothérapie comme option de traitement local, excluant la chirurgie. Pour l'instant, les données sont positives, mais une maturité accrue est encore nécessaire, et il faudra bien sélectionner le type de patient (la plupart des participants à l'étude n'avaient initialement pas d'atteinte ganglionnaire axillaire).
Maladie métastatique : maladie avancée hormono-positive et HER2
Destiny-Breast04
Le trastuzumab-deruxtecan consolide ses données et se positionne comme une alternative de choix en deuxième ligne chez les patients Her2 low (1 ou 2 croix) avec des récepteurs hormonaux positifs.
TROPION-Breast01
L'étude Tropion-Breast01, un essai clinique de phase III, a donné des résultats positifs dans le traitement du cancer du sein de stade IV avec des récepteurs hormonaux positifs qui ont progressé après avoir reçu une première ligne de traitement systémique. Le médicament évalué dans cette étude est le datopotamab-deruxtecan, un immunoconjugué qui combine deux éléments : l'antitrop2, ciblant spécifiquement certains récepteurs dans les cellules cancéreuses, et l'antiTOPO1, agissant contre une enzyme appelée topoisomérase I.
La positivité de l'étude suggère que le datopotamab-Deruxtecan s'est avéré efficace chez les patients atteints d'un cancer du sein à un stade avancé et avec des récepteurs hormonaux positifs, ayant progressé après avoir reçu une première ligne de traitement systémique.
Actuellement, les immunoconjugués émergent comme la norme de soins en deuxième ligne pour les tumeurs avec récepteur hormonal positif et HER2 négatif. Outre le datopotamab-Deruxtecan, le Sacituzumab-govitecan a également présenté des données positives dans ce contexte. Cette tendance suggère un changement paradigmatique dans les options thérapeutiques pour les patients atteints d'un cancer du sein de stade IV, marquant une avancée significative dans le traitement de cette maladie spécifique.
À ce jour, il est un défi en clinique de séquencer de manière adéquate ces traitements car la population évaluée dans les deux études présente certaines différences (l'étude TROPICS évaluant le Sacituzumab-Govitecan dans le contexte de la maladie hormonale avancée, contient des patients plus prétraités et avec une tendance à un pire état fonctionnel que dans l'étude TROPION-Breast01 où étaient incluses des patients en progression vers une seule ligne avec un meilleur ECOG).
SKB264 (MK 2870)
Nous mentionnons également cette molécule, un nouveau conjugué anticorps-médicament (ADC), également antiTROP2-antiTOPO1. Il s'agit d'une étude de phase I/II, non comparative, mais qui donne des résultats intéressants en termes de survie sans progression (une médiane de 11,1 mois pour le moment, supérieure aux autres ADC) chez les patients en maladie hormonale avancée en progression après deux lignes préalables de traitement systémique. Cependant, l'échantillon est de 38 patients, comparé aux deux autres études de phase III (TROPiCS-02 et TROPION-Breast01 qui comptaient plus de 300 patients recrutés). Des études futures avec une maturité accrue des données nous fourniront plus d'informations sur son efficacité dans ce scénario.
L'étude FALCON est un essai de phase III comparant le Fulvestrant à l'Anastrozole en première ligne de traitement de la maladie avancée hormono-positivite chez les patientes postménopausées sans atteinte viscérale et sans traitement hormonal préalable. Les résultats n'ont pas atteint la significativité statistique dans la population en intention de traiter, mais dans l'analyse par sous-groupes, les patientes ayant uniquement une maladie osseuse (non viscérale) présentaient un avantage supérieur avec le Fulvestrant, statistiquement significatif, avec une médiane de 22,3 mois contre 13,8 mois avec un HR de 0,59. Cette étude publiée en 2016 a présenté ses données de survie à 5 ans lors du congrès ESMO 2023, qui se sont révélées négatives pour la survie globale. Il est toutefois important de noter que cette étude n'a pas été initialement conçue pour détecter des différences dans la survie globale, car son objectif principal était la survie sans progression.
Maladie métastatique : maladie avancée HER2+
Quel rôle joue le Trastuzumab-Deruxtecan dans la maladie cérébrale ?
Sous la direction de Sara A. Hurvitz, une analyse extrêmement intéressante a été présentée sur la réponse intracrânienne de la maladie cérébrale chez les patientes HER2 positives, en analysant les données des études DESTINY-Breast 01, 01 et 03. La principale conclusion qui peut être tirée est que le Trastuzumab-Deruxtecan montre une nette supériorité dans la réponse intracrânienne, et que la durée de cette réponse tend à être plus longue dans les lésions cérébrales actives qui n'ont pas été localement traitées, avec une médiane de survie libre de progression dans le système nerveux central de 18,5 mois contre 4 mois avec le traitement comparatif (Trastuzumab-Capecitabine, Lapatinib/Capecitabine, T-DM1).
Essai Tulip
Il s'agit d'une étude de phase III comparant le trastuzumab-duocarmazine au traitement choisi par le spécialiste (trastuzumab-capecitabine, trastuzumab-eribuline, trastuzumab-vinorelbine, lapatinib-trastuzumab) chez des patientes en progression après une ou deux lignes de thérapie anti-HER2 précédentes. Environ 88 % des patientes avaient progressé sous T-DM1 et 2 % sous Trastuzumab-Deruxtecan. Les résultats étaient cliniquement significatifs pour la survie libre de progression avec 7 mois contre 4,9 mois, avec un HR de 0,64 et p = 0,002, mais n'ont pas montré de bénéfice significatif en termes de survie globale (21 mois contre 19,5 mois). La pertinence clinique douteuse, associée à une toxicité ophtalmologique de grade élevé de 21 % (entraînant une interruption du traitement chez 21 % des patientes), a conduit à la suspension temporaire du processus d'approbation de ce médicament par la FDA.
DP303c (nouvel ADC anti-HER2-antimicrotubule)
Une étude de phase I axée principalement sur la sécurité a été réalisée. Cette étude a inclus des patientes en progression sous traitement standard (y compris Trastuzumab-Deruxtecan et T-DM1). On a observé un taux de réponse de 51 % et une médiane de survie libre de progression de 6,4 mois. Les principales toxicités étaient d'ordre ophtalmologique (surtout cornéennes) et de neuropathie périphérique.
Maladie avancée triple négatif
Essai BEGONIA : Phase Ib/II (Durvalumab-Datopotamab-Deruxtectan en 1ère ligne pour le cancer du sein triple négatif)
Il s'agit d'un essai clinique ouvert de phase Ib/II évaluant l'efficacité du Durvalumab (anti-PDL1) en combinaison (entre autres) avec le Datopotamab-Deruxtecan (antiTROP2-antiTOPO1) en première ligne de traitement. Des données prometteuses ont été présentées. L'âge moyen des patients était de 53 ans, 60 % présentaient des métastases viscérales et 87 % avaient une faible expression de PD-L1. Le taux de réponse objective confirmée était de 79 %, avec une durée médiane de réponse de 15,5 mois et une médiane de survie libre de progression de 13,8 mois (contre 9 à 10 mois avec le traitement standard d'immunothérapie-chimiothérapie en première ligne). Les événements indésirables les plus courants étaient les nausées et la stomatite.
Cette étude explore la combinaison immunothérapie-anticorps immunociblé, ouvrant la voie à de nouvelles alternatives en première ligne en combinant ces mécanismes d'action.
Rédigé par le Dr Sara Cristina González González - Oncologue médical - Hôpital La Luz - Groupe Quirón Salud.
Traduit par l'équipe PulseLife.
