Comment le score ASC-10 permet de se diriger vers une médecine personnalisée en pédiatrie, quels sont les mécanismes d’échappement au traitement par IVOSIDENIB, le QUIZARTINIB un nouvel inhibiteur de FLT3, comment l’association AZACITIDINE + VENETOCLAX a changé les pratiques dans la prise en charge des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde du sujet non éligible à une chimiothérapie intensive en améliorant la survie des patients.
Le score ASC-10 évalue le métabolisme de l’ARACYTINE et permet de se diriger vers une médecine personnalisée en pédiatrie
La variabilité interindividuelle de la sensibilité aux traitements de chimiothérapie n’est actuellement pas prise en considération dans le choix de la chimiothérapie de LAM. Le Pr Jatinder a présenté au congrès de l’ASH une étude portant sur la réponse aux chimiothérapies d’induction de LAM en fonction de la pharmacogénétique du métabolisme de l’ARACYTINE en la molécule active ARA-CTP chez l’enfant. Un score évaluant la pharmacogénétique a été développé, appelé ASC10. Il apparaît que chez les patients pédiatriques présentant un score ASC-10 bas la réponse au schéma d’induction de LAM ARACYTINE – DAUNORUBICINE – ETOPOSIDE (ADE) incluant des doses faibles d’ARACYTINE (3 mg/m2/dose) est plus faible que chez les patients présentant un score plus élevé. Le pronostic de ces patients est rattrapé par l’adjonction de GEMTUZUMAB-OZOGAMYCINE.
Chez les patients ayant un score ACS10 élevé ce sont les fortes doses d’ARACYTINE qui sont mal tolérées en comparaison aux faibles doses d’ARACYTINE.
Il apparaît pertinent d’évaluer le statut génétique du métabolisme de l’ARACYTINE d’un patient pédiatrique avant de débuter un traitement d’induction de LAM.
Le score ACS10 a été évalué chez les patients au sein de deux essais comparant des schémas d’induction de LAM dans la population pédiatrique, l’un associant ARACYTINE + DAUNORUBICINE + ETOPOSIDE et l’autre évaluant l’association CLOFARABINE + ARACYTINE. Il en ressort que les patients bénéficiant le plus du schéma ADE sont ceux dont le score ACS10 est le plus élevé et ceux bénéficiant le plus du schéma associant CLOFARABINE et ARACYTINE sont les patients dont le score ASC10 est le plus bas.
Un niveau seuil du score ASC10 a été établi pour évaluer le profil du patient : bas si ≤ 0 et haut si > 0.
Cette étude montre l’intérêt d’évaluer le métabolisme des patients aux chimiothérapies met en avant une induction adaptée au génotype. Chez les patients avec un score ACS10 bas, un schéma associant CLOFARABINE + ARACYTINE ou un schéma ADE avec de fortes doses de CYTARABINE ou un schéma ADE + GEMTUZUMAB pourrait améliorer le pronostic.
Les mécanismes d’échappement au traitement par IVOSIDENIB
Les progrès récents en biologie moléculaire ont permis d’établir une meilleure cartographie des mutations impliquées dans le pronostic de la leucémie aiguë myéloïde et a conduit à la production de thérapies ciblées dont l’IVOSIDENIB inhibiteur de IDH1 qui a fait ses preuves et a été approuvé par la FDA.
Le Pr Döhner a présenté une étude à l’ASH 2022 portant sur le profil moléculaire des patients qui rechutent après un traitement par AZACITIDINE-IVOSIDENIB d’après le schéma thérapeutique proposé par l’essai clinique AGILE 3 chez le sujet non éligible à une chimiothérapie intensive.
Les résultats montrent une médiane de survie de 24 mois et l’obtention d’une RC ou RCi à 52,8%.
Sur la cohorte de 72 patients suivis dans le bras AZACTIDINE-IVOSIDENIB, le nombre médian de mutations sur le panel myéloïde était de 3 (1-10), 46 ont pu être suivi sur le plan moléculaire. Parmi ces patients, 28 ont obtenu une disparition des co-mutations associées à la mutation de IDH1, sous le seuil de détection. L’émergence de mutations a été identifiée chez 22 des 46 patients dont l’acquisition de mutations d’IDH2 mais aucune sur le gène IDH1. Chez les patients qui rechutent en cours de traitement, les mutations les plus fréquemment retrouvées concernent les gènes ASXL1, FLT3, RUNX1 et TET2.
En ce qui concerne les mécanismes de résistance à l’IVOSIDENIB, chez un des patients ayant rechuté, il a été observé en l’absence de nouvelle mutation sur le panel myéloïde un échappement par augmentation de la VAF FLT3-ITD présente au diagnostic.
Le QUIZARTINIB un nouvel inhibiteur de FLT3
La MRD évaluée en cytométrie de flux ou par la technique de PCR quantitative est un élément crucial du suivi de l’évolution de la maladie post traitement. Dans la LAM, une mutation FLT3-ITD est un élément pronostic représente une cible thérapeutique pour laquelle seule la MIDOSTAURINE dispose de l’AMM actuellement.
Le Pr Mark a présenté une réanalyse de la MRD FLT3 ITD au seuil de 10-5 au lieu de 10-4 au sein de la cohorte QUANTUM-First pour la mutation FLT3 ITD. Cet essai randomisé comprenant 539 patients atteints de LAM FLT3-ITD sépare en deux bras les patients traités par 3+7 +/- QUIZARTINIB. Les résultats montrent une meilleure survie globale des patients dans le bras QUIZARTINIB en comparaison avec le groupe placebo sans différence significative de MRD au seuil de 10-4.
Cependant avec le seuil de détection de 10-5 il apparaît un bénéfice en faveur du groupe traitement par QUARTIZINIB (CRc : 13,8% VS 7,4%).
Il apparaît qu’un seuil de détection plus bas de détection de la MRD centrée sur FLT3-ITD permettrait une meilleure discrimination pour évaluer l’efficacité d’un traitement et que l’efficacité du QUIZARTINIB pourrait reposer sur une clairance profonde et rapide de la MRD chez les patients mutés FLT3-ITD.
Vers un schéma 7+7 de l’association AZACITIDINE + VENETOCLAX
L’avènement de l’association AZACITIDINE – VENETOCLAX a changé les pratiques dans la prise en charge des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde du sujet non éligible à une chimiothérapie intensive en améliorant la survie des patients. Le schéma décrit dans l’essai VIALE-A associe sept jours d’AZACITIDINE et vingt-huit jours de VENETOCLAX (schéma 7 + 28) sur des cycles d’une durée de 28 jours.
L’utilisation de cette association en pratique courante a montré des difficultés de tolérance chez de nombreux patients avec comme conséquence une baisse des posologies du VENETOCLAX ou à la contre-indication à l’ajout d’une thérapie ciblée supplémentaire quand celle-ci était indiquée.
L’étude présentée par le Dr Christophe Willekens de l’Institut Gustave Roussy évalue un traitement par AZACITIDINE + VENETOCLAX d’une durée de sept jours selon un schéma d’association 7 + 7. Le cycle de traitement est de 28 jours, la cohorte est constituée de 87 patients évalués en vie réelle, 29% des patients de l’étude ne répondent pas aux critères de l’essai VIALE-A avec au moins un facteur d’exclusion.
Les résultats montrent une RC ou RCi dans 41,5% à l’issue d’un cycle, 53,9% à l’issue du cycle 2 et 68,3% à l’issue de l’ensemble des cycles reçus. La survie sans évènement retrouve une durée de 11,4 mois et une survie globale 13,8 mois.
Les analyses en sous-groupes ont montré que chez les patients dont le profil correspond aux critères d’inclusion de l’essai VIALE-A, les résultats sont supérieurs de façon significative à la cohorte de patients présentant des critères d’exclusion avec des résultats proches de ceux obtenus dans l’essai VIALE-A (environ 13,5 mois de survie en comparaison de 14,7 mois de l’essai VIALE-A).
Il apparaît qu’une intolérance vis-à-vis du VENETOCLAX peut raisonnablement faire réduire les durées de traitement sans altération importante la survie globale.
Devant l’émergence de nouvelles thérapies et des associations à venir avec des effets secondaires propres à chacune des molécules, il semble raisonnable de réduire la durée de traitement par VENETOCLAX à 7 jours en combinaison avec une autre thérapie ciblée pour en améliorer la tolérance.
Article réalisé par le Dr Par Alexandre IAT Interne en hématologie, Référent régions de l’Association des Internes en Hématologie (AIH).
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